精準(zhǔn)醫(yī)療，也被稱為個性化醫(yī)學(xué)，是指使用病人特定的分子特征來指導(dǎo)疾病診斷、監(jiān)測病情發(fā)展與治療應(yīng)答、或用于確定藥物開發(fā)新靶點的醫(yī)療模式。

精準(zhǔn)醫(yī)療原則的應(yīng)用使癌癥治療領(lǐng)域取得了長足的進(jìn)步，并有望顯著改變多種病癥的治療，包括代謝和心血管疾病、自身免疫和炎癥性疾病，以及神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病。在這篇文章里，我們將回顧精準(zhǔn)醫(yī)療的基本理念和面臨的挑戰(zhàn)，并討論表觀基因組和染色質(zhì)生物標(biāo)志物如何成為推進(jìn)這一重要研究的關(guān)鍵。

精準(zhǔn)醫(yī)療的必要性

就歷史觀點而言，大多數(shù)治療方法都是面向廣大患者群體使用的。然而，疾病的病因十分復(fù)雜，通常由遺傳、環(huán)境和生活方式等相互作用引起。因此，治療結(jié)果可能差別很大，患者可能完-全消除或減輕癥狀，也有可能面臨著中度或嚴(yán)重的失敗治療，產(chǎn)生更多副作用或病情進(jìn)展沒有變化，而精準(zhǔn)醫(yī)療是解決這一問題的潛在方案1,2。精準(zhǔn)醫(yī)療的首要目標(biāo)是利用具體病患的分子特征來了解如下多個方面的信息：

● 診斷信息。該病的特征是什么？

● 患者分層。我們能否利用生物標(biāo)志物來完善復(fù)雜疾病的亞型？

● 疾病預(yù)后。該病有多嚴(yán)重？它的病程有多快？

● 治療選擇。對于特定的病患，最佳的治療方案是什么？

● 治療應(yīng)答指標(biāo)。藥物的效果是否符合預(yù)期，還是應(yīng)該改變劑量，嘗試另一種治療方法，或者用另一種藥物作為補(bǔ)充？

● 新藥開發(fā)。我們能否確定新的治療靶點？

在尋找這些問題答案的過程中，相當(dāng)一部分的研究經(jīng)費被用于確定合適的治療靶點和生物標(biāo)志物。下面，我們將著重介紹當(dāng)前方法、臨床上的成功案例以及精準(zhǔn)醫(yī)療研究的發(fā)展前景。

精準(zhǔn)醫(yī)療的基本原則

● 基于遺傳變異的方法 

盡管精準(zhǔn)醫(yī)療的概念早在20世紀(jì)60年代就已經(jīng)存在，但直到21世紀(jì)初人類基因組計劃完成后，這一運動才獲得了真正的推動力1。這一壯舉使得科學(xué)家們能夠?qū)θ祟愡z傳變異（如突變和單核苷酸多態(tài)性）進(jìn)行大規(guī)模研究，并確定其與獨-特表型或疾病的關(guān)聯(lián)性3。這些項目被統(tǒng)稱為全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），確定了數(shù)十萬種疾病和性狀的風(fēng)險變異4。

在某些情況下，識別疾病相關(guān)風(fēng)險變異揭示了潛在的疾病生物學(xué)機(jī)理，這反過來又能夠推動醫(yī)療發(fā)展。除此之外，GWAS確定了可選擇的適合患者治療方法的生物標(biāo)志物。下面我們重點介紹幾個關(guān)鍵應(yīng)用：

案例研究1：克羅恩病和IL-12/IL-23抑制劑

在克羅恩?。–rohn’s disease）中，GWAS發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子IL-12和IL-23與疾病發(fā)展相關(guān)聯(lián)5。針對這些分子促炎作用的基礎(chǔ)研究促進(jìn)了靶向這一途徑的免疫治療藥物實驗的成功6。 

案例研究2：可用于治療選擇的肺癌生物標(biāo)志物

DNA測序已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種肺癌相關(guān)的基因變異7，其中7種已被FDA批準(zhǔn)用于治療8。這使得醫(yī)生可以利用基因檢測來選擇治療方法，并希望借此改善患者的預(yù)后。

然而，僅識別疾病相關(guān)的風(fēng)險變異可能會導(dǎo)致不完備的病因?qū)W觀點。因此，為了充分利用這些發(fā)現(xiàn)推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，必須了解其功能性結(jié)果。例如，基因組中蛋白質(zhì)編碼區(qū)的變異可能影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能和表達(dá)。如囊性纖維化疾病中每一種變異都代表著一種不同的分子結(jié)果，可能需要以不同的方式對待。 

案例研究3：遺傳風(fēng)險變異為囊性纖維化的治療提供信息

多種遺傳變異與囊性纖維化有關(guān)。根據(jù)致病變異的不同，兩種對CFTR蛋白具有不同作用機(jī)制的藥物（幫助運輸?shù)郊?xì)胞表面或離子通道功能）可單獨或聯(lián)合使用9-11。

值得注意的是，90%以上經(jīng)GWAS確認(rèn)的變異都位于基因組的非編碼區(qū)12，而非編碼區(qū)富含細(xì)胞類型特異的、能夠激活基因表達(dá)的順式調(diào)控元件（即增強(qiáng)子）13。因此，許多研究人員專注于研究疾病風(fēng)險變體如何影響轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，而不是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能14-16。

目前面臨的挑戰(zhàn)在于了解靶標(biāo)基因是什么。非編碼區(qū)可以通過直接和間接的機(jī)制跨越基因組距離發(fā)揮作用；因此，與疾病變異最-接-近的基因不一定是因果決定因素17,18。

● 基于基因表達(dá)的方法

研究人員發(fā)現(xiàn)，在不同的疾病狀態(tài)下，包括癌癥、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和其他疾病等，基因表達(dá)都發(fā)生了很大的變化19-23，這突出了通過全基因組調(diào)查方法發(fā)掘疾病的轉(zhuǎn)錄特征的必要性?；虮磉_(dá)研究，包括微陣列和RNA測序方法在內(nèi)，已經(jīng)幫助研究者確定了許多疾病的亞型。

案例研究4：乳腺癌患者分層和個性化治療選擇

歸功于基于精準(zhǔn)醫(yī)療的診斷和治療的應(yīng)用，乳腺癌患者的五年生存率已大幅提高24（從1975年的76%提高到現(xiàn)在的90%以上25）。乳腺癌可以通過多種信號受體的表達(dá)進(jìn)行分類，為診斷、選擇合適的治療組合和復(fù)發(fā)風(fēng)險提供信息。例如，酪氨酸激酶HER2（HER2+）表達(dá)陽性的患者通常使用曲妥珠單抗（trastuzumab），一種靶向HER226的單克隆抗體。將HER2狀態(tài)等分子分類與細(xì)胞分化和增殖的定量測量相結(jié)合，也為患者的預(yù)后提供了信息27。這些只是大量研究結(jié)果中的其中幾個例子，它們推動了該領(lǐng)域的發(fā)展，幫助醫(yī)生治療并給予了乳腺癌患者及其家庭支持。

基于基因表達(dá)的個性化醫(yī)療研究仍在進(jìn)行，既要進(jìn)一步完善有既定生物標(biāo)志物的癌癥亞類，如乳腺癌28，也要完善沒有生物標(biāo)志物的癌癥亞類，如一些腦癌29。這些發(fā)現(xiàn)將產(chǎn)生新的生物標(biāo)志物和治療靶點，可能拯救許多生命。

當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)療方法的缺陷

在上文中我們重點介紹了精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域在多方面的臨床成功案例。盡管精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)取得了這些顯著的成就，但GWAS和轉(zhuǎn)錄組學(xué)往往無法產(chǎn)生與臨床相關(guān)的生物標(biāo)志物或藥物靶點，令許多疾病難以診斷和治療。這可以歸因于許多懸而未決的問題： 

● 哪種變異是疾病的真實原因？

這些變異很少單獨發(fā)生。事實上，變異通常是在被稱為單倍型的大塊DNA中成組遺傳的，這使得我們很難知道哪些變異（如果確實存在的話）可能會影響疾病狀態(tài)。

● 遺傳和環(huán)境的影響如何交叉作用？

事實上，一些遺傳變異的外顯率受到生活方式30或環(huán)境因素31的調(diào)節(jié)，如服用某些處方藥、運動和環(huán)境污染，其基因調(diào)控影響和疾病風(fēng)險與暴露程度相關(guān)。

● 環(huán)境因素是否更可能是主要原因？

一些與疾病相關(guān)的基因調(diào)控變化與遺傳變異完-全無關(guān)。相反，這些基因調(diào)節(jié)變化的根本原因——與從過敏32到低出生體重33到心臟病34等狀態(tài)相關(guān)——取決于環(huán)境暴露。

● 基因表達(dá)是否涵蓋了我們需要知道的一切？

目前研究異常RNA表達(dá)的方法提供了細(xì)胞內(nèi)當(dāng)前情況的快照。它們不能提供有關(guān)細(xì)胞“準(zhǔn)備做什么"的信息，如治療引起的遺傳程序的變化或抗藥性的發(fā)展。這種機(jī)制信息的缺乏留下了許多關(guān)于治療應(yīng)答和復(fù)發(fā)可能性的開放性問題，而這些問題對個性化護(hù)理具有極大的參考價值。

● 為什么我們只關(guān)注蛋白質(zhì)編碼區(qū)？

基因表達(dá)和遺傳變異是疾病的主要指標(biāo)——但它們只是影響因素的一部分。事實上，人類基因組中只有不到1%編碼蛋白質(zhì)35?；蛘{(diào)控主要由非編碼區(qū)控制，非編碼區(qū)可以作為增強(qiáng)子，形成染色質(zhì)環(huán)，結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，或招募表觀遺傳修飾酶和閱讀器蛋白。此外，許多疾病風(fēng)險變異也富集在非編碼DNA中。因此，非編碼DNA和基于染色質(zhì)的機(jī)制代表了大量未開發(fā)的生物標(biāo)志物和藥物靶點。

遺傳、環(huán)境、轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)的融合使得疾病表型發(fā)展十分復(fù)雜（Figure 1）。目前的方法通常無法考慮這些不同的因素，使得人們難以預(yù)測疾病進(jìn)展并對治療作出及時的反應(yīng)。

Figure 1 Environmental and molecular factors together drive disease development.

將表觀基因組學(xué)納入精準(zhǔn)醫(yī)療

表觀基因組可能是確定新型生物標(biāo)志物和藥物靶點以推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵。表觀基因組包括復(fù)雜的分子代碼，能夠調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能以控制基因表達(dá)。因此，對表觀基因組進(jìn)行的研究可以作為一個重要的分子工具，幫助我們了解由遺傳變異、環(huán)境和治療導(dǎo)致的基因表達(dá)變化。

為此，染色質(zhì)修飾，包括DNA甲基化和組蛋白翻譯后修飾（PTMs），已經(jīng)為基因調(diào)控程序提供了顯著的見解，并正在成為精準(zhǔn)醫(yī)療研究的重要組成部分。

● DNA甲基化

從歷史觀點上說，繪制DNA甲基化圖譜已經(jīng)成為表觀基因組的精準(zhǔn)醫(yī)療研究的首-選方式。這種既定的抑制性染色質(zhì)標(biāo)記有多種檢測選擇：甲基化敏感的PCR和限制性酶、基于抗體的方法（如MeDIP）或亞硫酸氫鹽轉(zhuǎn)化后的測序（BS-seq/WGBS）36,37。DNA甲基化與診斷學(xué)的結(jié)合帶來了令人興奮的進(jìn)展：

案例研究5：中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤的分類和治療選擇

許多原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤難以用傳統(tǒng)的組織學(xué)方法進(jìn)行分類38。例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)外胚層腫瘤是類別廣泛，其組織學(xué)特征是小的、分化不良的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)。在一項研究中，DNA甲基化分析的整合將75%以上的腫瘤重新分類為更具體的亞型，如髓母細(xì)胞瘤、高級膠質(zhì)瘤、室管膜瘤和松果體瘤39。在其他原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，選擇性啟動子（如MGMT）的甲基化促進(jìn)治療的靈敏度，如替莫唑胺（temozolomide），指導(dǎo)治療選擇40。

案例研究6：無創(chuàng)體外診斷的發(fā)展

在早期研究中，在患者血漿或血清中的循環(huán)無細(xì)胞核小體上能夠檢測到DNA甲基化，并在一些概念驗證的臨床研究中觀察到，如肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌37,41-43。這為開發(fā)FDA批準(zhǔn)的體外診斷測試鋪平了道路，這些測試來自容易獲得的樣本，如Cologuard®和Epi proColon®的糞便或血液，以及幾種有前景的液體活檢測試，包括GRAIL的Galleri™，以檢測癌癥，無論其類型如何44-46。

然而，由于無法提供不同染色質(zhì)區(qū)間的細(xì)節(jié)，特別是組織/細(xì)胞特異性增強(qiáng)子的活性，DNA甲基化的研究對某些應(yīng)用來說是不夠的。此外，DNA甲基化并不總是一種抑制性標(biāo)記47，這意味著它對基因表達(dá)的影響可能是模糊的。雖然DNA甲基化已經(jīng)證明破譯表觀基因組可以為精準(zhǔn)醫(yī)療方法提供信息，但就揭示表觀基因組學(xué)和染色質(zhì)上的基因表達(dá)修飾機(jī)制而言，這只是冰山一角。

組蛋白翻譯后修飾 

染色質(zhì)上顯著的化學(xué)和蛋白質(zhì)多樣性充滿了潛在的精準(zhǔn)醫(yī)療靶點。具體而言，組蛋白PTMs和染色質(zhì)結(jié)合蛋白（如轉(zhuǎn)錄因子）對基因表達(dá)產(chǎn)生了強(qiáng)大而動態(tài)的影響。迄今為止，超過100種獨-特的組蛋白PTMs或其組合被認(rèn)為與人類疾病有關(guān)，包括多種癌癥48-53，與此同時人們也發(fā)現(xiàn)組蛋白PTM模式的整體改變可以預(yù)測疾病狀態(tài)、復(fù)發(fā)情況和患者的治療應(yīng)答54-56。

與DNA甲基化甚至染色質(zhì)可及性檢測（如ATAC-seq）不同，組蛋白PTMs提供了對不同、特定基因組特征的認(rèn)知。全基因組染色質(zhì)圖譜工具的開發(fā)有助于將組蛋白PTMs分配到特定的基因組區(qū)間（Figure 2），如活躍的增強(qiáng)子（H3K27ac）、活躍的啟動子（H3K4me3）、活躍的基因體（H3K36me3），甚至被抑制的基因（H3K9me2/3，H3K27me3）。因此，研究組蛋白PTMs可以闡明基因調(diào)控格局的多樣性，包括細(xì)胞的功能。一個典型的例子是二價H3K4me3/H3K27me3標(biāo)記，它表示未分化的干細(xì)胞或原生細(xì)胞中 '準(zhǔn)備好'激活的增強(qiáng)子和啟動子57。值得注意的是，在癌癥中經(jīng)常觀察到二價基因表達(dá)的改變58，它們可能與病情惡化59或耐藥性60有關(guān)。

Figure 2 Overview of the localization of chromatin features. 

因此，基因組圖譜研究包含了個性化醫(yī)療的關(guān)鍵信息。這一領(lǐng)域的前沿研究已經(jīng)在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域產(chǎn)生了影響：

案例研究7：癌癥治療反應(yīng)的預(yù)測和調(diào)節(jié)

一項研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白PTM H3K27ac是增強(qiáng)子和活躍轉(zhuǎn)錄程序的標(biāo)志物，可用于區(qū)分結(jié)直腸癌的亞類型，包括預(yù)后結(jié)果和治療應(yīng)答61。此外，使用這些增強(qiáng)子亞型分類的新型組合療法在患者衍生的異種移植中顯示出療效。另一項研究發(fā)現(xiàn)，抑制性組蛋白PTM H3K27me3使乳腺癌細(xì)胞對化療敏感，而阻止這一標(biāo)記會抑制藥物耐受性并延緩腫瘤形成60，這表明組蛋白PTMs具有治療潛力。

這些研究共同表明，表觀基因組研究具有指導(dǎo)臨床決策和藥物開發(fā)的強(qiáng)大潛力。

與整合表觀基因組學(xué)有關(guān)的挑戰(zhàn)

雖然染色質(zhì)圖譜展示了精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用的巨大前景，但表觀基因組在臨床應(yīng)用方面的研究一直極-具挑戰(zhàn)性。

歷-史-上，染色質(zhì)圖譜是通過ChIP-seq進(jìn)行的。雖然具有突破性，但也有很大的局限性，這種局限阻礙了它在精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用。具體來說，這些限制包括：

● 低靈敏度和低通量，需要數(shù)以百萬計的細(xì)胞，深度測序，以及大量的實踐時間。

● 難以適應(yīng)不同的細(xì)胞類型，需要對每個新的細(xì)胞類型進(jìn)行優(yōu)化。

● 組蛋白PTMs的非特異性抗體——事實上，絕大多數(shù)（如EpiCypher62所示，>70%）與相關(guān)標(biāo)記發(fā)生交叉反應(yīng)。

● 所有這些都將導(dǎo)致高成本和低質(zhì)量的數(shù)據(jù)！

這些挑戰(zhàn)共同限制了ChIP-seq數(shù)據(jù)的規(guī)模、應(yīng)用和解讀。ChIP的可靠性差，也使得它難以研究疾病的異質(zhì)性和患者的特定治療應(yīng)答。

總之，ChIP-seq無法完成表觀基因組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)療方面所需的工作。那么還有什么其他選擇嗎？

CUT&RUN和CUT&Tag：改進(jìn)的精準(zhǔn)醫(yī)療表觀基因組學(xué)研究工具

CUT&RUN與CUT&Tag分析解決了許多與ChIP-seq相關(guān)的問題，只需取用少量細(xì)胞和測序讀數(shù)就能生成高分辨率的圖譜，并且十分快速——EpiCypher的CUTANA™ CUT&RUN與CUT&Tag分析法從細(xì)胞到測序文庫只需2到3天，而ChIP需要一周（或更長時間）。

CUT&RUN和CUT&Tag是研究的理想選擇，可以提高我們對疾病風(fēng)險變異、基因調(diào)控程序和診斷/治療生物標(biāo)志物的認(rèn)識。與ChIP-seq相比，CUT&RUN和CUT&Tag與個性化醫(yī)學(xué)應(yīng)用相關(guān)的優(yōu)勢和特點包括：

● 高靈敏度和高通量：經(jīng)過簡化的工作流程，檢測只需要5,000個細(xì)胞

● 廣泛的細(xì)胞類型兼容性：干細(xì)胞、免疫細(xì)胞、患者衍生的異種細(xì)胞、FACS分選的細(xì)胞以及小鼠和人類原代細(xì)胞、冷凍樣品和輕度交聯(lián)的材料

● 經(jīng)驗證的抗體，以確保您對結(jié)果的信賴

● 成本低——與ChIP-seq相比，每個反應(yīng)大約減少70%的成本。

CUT&RUN對大多數(shù)靶標(biāo)都很穩(wěn)健，包括瞬時相互作用蛋白（如染色質(zhì)重塑酶）、先驅(qū)因子、異染色質(zhì)靶點，并具有單細(xì)胞兼容試驗方案63，能分析異質(zhì)組織。重要的是，CUT&Tag只推薦用于組蛋白PTM靶點。

許多課題組已經(jīng)使用EpiCypher的CUT&RUN64-67和CUT&Tag68,69檢測來研究染色質(zhì)結(jié)構(gòu)并用于生物醫(yī)學(xué)研究。其他文獻(xiàn)引用已經(jīng)證明了這項技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療方面的前景：

案例研究8：神經(jīng)元中與疾病相關(guān)的增強(qiáng)子鑒定

通過結(jié)合H3K27ac CUT&RUN、ATAC-seq和RNA-seq，一組便能夠識別興奮性與抑制性人類神經(jīng)元特-有的增強(qiáng)子70。增強(qiáng)子圖譜與精神疾病風(fēng)險變異數(shù)據(jù)庫相結(jié)合，顯示出與精神分裂癥、多動癥和雙相情感障礙有關(guān)的變異富集。這項研究直接證明了表觀基因組學(xué)與現(xiàn)有數(shù)據(jù)集的整合可以進(jìn)一步了解疾病風(fēng)險變異體的功能和異?；虻谋磉_(dá)，從而推動精準(zhǔn)醫(yī)療。

案例研究9：液體活檢轉(zhuǎn)錄印跡的鑒定

CUT&RUN已被用于識別異種移植中ER+乳腺癌的轉(zhuǎn)錄印跡71。轉(zhuǎn)錄圖譜被用來對人類乳腺腫瘤進(jìn)行亞分類，而且值得注意的是，在患者的血漿中也能檢測到71。這些研究直接證明了二代CUT&RUN基因組圖譜技術(shù)在推進(jìn)新興的無創(chuàng)液體活檢個性化醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面的潛力。

結(jié)論和展望

盡管精準(zhǔn)醫(yī)療面臨著定義患者特異性分子特征的困難，不可否認(rèn)它是一個令人振奮的領(lǐng)域。用于精準(zhǔn)醫(yī)療的染色質(zhì)研究有可能在兩個主要方面顯著改變該領(lǐng)域：

1. 新型染色質(zhì)生物標(biāo)志物的鑒定和驗證——在現(xiàn)有的基因組和轉(zhuǎn)錄組方法的基礎(chǔ)上展現(xiàn)了一個需要監(jiān)管的、環(huán)境敏感的尚未開發(fā)領(lǐng)域。

2. 闡明驅(qū)動疾病的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制——這將有助于表征疾病風(fēng)險變異，并確定新的轉(zhuǎn)錄生物標(biāo)志物和藥物靶點。

CUT&RUN與CUT&Tag是能夠用于實現(xiàn)這些目標(biāo)的強(qiáng)大檢測方法。表觀基因組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的其他應(yīng)用包括精細(xì)繪制獨-特細(xì)胞類型中的染色質(zhì)區(qū)室，以幫助闡明疾病發(fā)展和進(jìn)展的染色質(zhì)調(diào)節(jié)機(jī)制。這種表觀基因組圖譜可與其他測序方式相結(jié)合，包括DNA甲基化、RNA-seq、ATAC-seq或Hi-C，以表征個別患者的疾病特征并改善臨床預(yù)后。

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